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Con la llegada de los Conquistadores españoles al territorio de la actual Colombia hacia el año1500, entra en la región un nuevo factor poblacional que alteró completamente el anterior panorama que se había venido desarrollando entre los pueblos indígenas. Con la llegada al territorio de los Muiscas se inició un proceso de conquista y sojuzgamiento. A medida que los españoles fueron avanzando construyeron varios asentamientos dispusieron un nuevo ordenamiento del territorio de acuerdo a los intereses de cada grupo conquistador. Dicho ordenamiento respondía a los recursos que se encontraban en los asentamientos, proceso en el cual generalmente no se tuvo en cuenta la opinión de los pueblos que habitaban allí. Estos establecimientos continuaron en los siguientes tres siglos con un proceso de expansión guerrera y colonizadora, introduciendo además un gran número de población negra africana como mano de obra esclava, avanzando sobre las poblaciones indígenas y de palenqueros que se vieron sometidos a periódicos desplazamientos.

En el año 1499 el navegante español Alonso de Ojeda llegó a las costas del norte de Colombia (Cabo de la Vela) acompañado deAmérico Vespucio quien nombraría la tierra firme con el actual nombre en honor a Cristóbal Colón. En 1501 Rodrigo de Bastidas recorrió la costa entre La Guajira y Cartagena y descubrió el río Magdalena. En 1510 Alonso de Ojeda fundó a San Sebastián de Urabá, la primera población española en Tierra Firme, pero ese mismo año su gobernante provisional, Francisco Pizarro, decidió abandonarla y se trasladaron a un sitio en el golfo de Urabá donde fundaron bajo la dirección de Martín Fernández de Enciso a Santa María la Antigua del Darién. Esta ciudad, que fue capital de la primera gobernación española en la zona Castilla del Oro, fue a su vez abandonada en 1517. Con Santa Marta (1525) y Cartagena de Indias (1533), se estableció el control español de la costa. El conquistador Gonzalo Jiménez de Quesada conquistó una vasta área en la región derrotando a la poderosa cultura Chibcha, fundando la ciudad de Santa Fe de Bogotá y nombrando la región Nuevo Reino de Granada.

Para establecer un gobierno civil en la Nueva Granada se creó una Real Audiencia en Santa Fe de Bogotá en 1548-1549. La Real Audiencia era un cuerpo que combinaba la autoridad ejecutiva y judicial hasta que se estableció una presidencia o gobernación en 1564asumiendo poderes ejecutivos. Hasta 1550 el territorio de Colombia estaba formado por las gobernaciones de Santa Marta y Cartagena, las cuales estaban sujetas a la Audiencia de Santo Domingo, y la de Popayán que estaba sujeta al virreinato de Lima. La jurisdicción de la Real Audiencia de Santafé de Bogotáincluyó estas gobernaciones desde 1550 y se fue extendiendo con el tiempo sobre las provincias circundantes que se iban constituyendo alrededor del territorio correspondiente a la Nueva Granada.

En 1717 Santa fe se constituiría en la capital del Virreinato de Nueva Granada, que aunque suspendido en 1724 por problemas financieros, fue reinstaurado en 1740 y continuó hasta la pérdida del poder español sobre los territorios en los años 1810.